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從瑞德西韋“搶注”談醫(yī)藥用途專利的申請、保護(hù)和布局策略（上）

發(fā)布于：

2020-02-21

作者：信建華進(jìn)國內(nèi)專利事業(yè)部

信建

華進(jìn)國內(nèi)專利事業(yè)部

北京生物與化學(xué)部主管

碩士畢業(yè)于山東大學(xué)神經(jīng)生物學(xué)系，曾發(fā)表SCI論文三篇，其中一篇第一作者IF=7.869。自2015年起從事專利代理工作，擅長生物醫(yī)藥相關(guān)技術(shù)領(lǐng)域?qū)＠麌鴥?nèi)專利的分析、布局、撰寫、復(fù)審、無效等事務(wù)。

導(dǎo)語

瑞德西韋是一種在研的廣譜抗病毒藥物，尚未在任何國家獲得用于臨床的藥物批注，其對公眾而言本應(yīng)非常陌生。但由于瑞德西韋是目前被寄予厚望的能夠?qū)π滦凸跔畈《痉窝走M(jìn)行治療的候選藥物之一，并且近期還被武漢病毒所“搶注”，引起軒然大波，成為最近的新聞熱點之一。

醫(yī)藥用途在中國常以瑞士型權(quán)利要求進(jìn)行撰寫，瑞士型權(quán)利要求是化學(xué)領(lǐng)域的一種特殊類型的權(quán)利要求，其本身是一種“詞不達(dá)意”的權(quán)利要求寫法——既沒能直截了當(dāng)?shù)仃U述其創(chuàng)造性來源（已知藥物在治療新適應(yīng)癥中的用途），也與申請人真正意圖得到的保護(hù)范圍（保護(hù)藥物或疾病診斷治療方法）不符。雖然從形式上看瑞士型權(quán)利要求保護(hù)的主題是制藥用途，但其實質(zhì)在于保護(hù)已知藥物在新適應(yīng)癥上的應(yīng)用，這與權(quán)利要求的一般形式不符。由于這種特殊性，公眾甚至很多知識產(chǎn)權(quán)領(lǐng)域的從業(yè)者也常常對其不甚清楚。在近幾年（2014~2018年）國家知識產(chǎn)權(quán)局所公布的的“十大專利復(fù)審無效”案件中，以瑞士型權(quán)利要求作為主要撰寫方式的案件幾乎每一年都占有一席之地，特別是“胃腸基質(zhì)腫瘤的治療”和“用抗ErbB2抗體治療”主要討論的就是瑞士型權(quán)利要求的新穎性、創(chuàng)造性問題的審查，可見其一直是生物醫(yī)藥領(lǐng)域的熱點和難點之一。

本文從瑞德西韋出發(fā)，對這種醫(yī)藥用途專利的申請給出較為全面的分析，透過瑞德西韋這個案例，可以更直觀地提升公眾對這類權(quán)利要求的理解與認(rèn)識，并給予專利代理師和醫(yī)藥行業(yè)從業(yè)者對此類專利申請所要準(zhǔn)備資料的要點及專利問題給予啟示。

中國科學(xué)院武漢病毒研究所（以下簡稱為“武漢病毒所”）在2020年2月4日發(fā)文“我國學(xué)者在抗2019新型冠狀病毒藥物篩選方面取得重要進(jìn)展”引發(fā)公眾廣泛熱議。

文章中提到：

瑞德西韋（Remdesivir，GS-5734）是核苷類似物，目前在剛果（金）開展治療埃博拉出血熱的Ⅱ和Ⅲ期臨床研究。磷酸氯喹（Chloroquine）于上個世紀(jì)40年代起用于治療瘧疾，后用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等。上述兩種藥物在細(xì)胞水平上有效抑制2019新型冠狀病毒感染的初步結(jié)果此前已通過多種形式向國家和省市相關(guān)部門報告。為服務(wù)于疫情防控，合作雙方單位聯(lián)合聲明：在上述具有抗2019新型冠狀病毒（2019-nCoV）作用的藥物中，我們對于國內(nèi)已經(jīng)上市并能夠完全實現(xiàn)自主供應(yīng)的藥物磷酸氯喹，不申請相關(guān)專利，以鼓勵相關(guān)企業(yè)參與疫情防控的積極性；對在我國尚未上市，且具有知識產(chǎn)權(quán)壁壘的藥物瑞德西韋，我們依據(jù)國際慣例，從保護(hù)國家利益的角度出發(fā)，在1月21日申報了中國發(fā)明專利（抗2019新型冠狀病毒的用途），并將通過PCT途徑進(jìn)入全球主要國家。如果國外相關(guān)企業(yè)有意向為我國疫情防控做出貢獻(xiàn)，我們雙方一致同意在國家需要的情況下，暫不要求實施專利所主張的權(quán)利，希望和國外制藥公司共同協(xié)作為疫情防控盡綿薄之力。

現(xiàn)筆者從該案例出發(fā)，針對瑞士型權(quán)利要求如何申請和保護(hù)的相關(guān)專利問題做出討論。當(dāng)然，由于武漢病毒所披露的信息有限，故而這些討論也比較局限，僅作為分析瑞士型權(quán)利要求專利特點的一個例子，并不用于真正預(yù)測或評價其技術(shù)方案的專利性。

何為瑞士型權(quán)利要求？

其撰寫注意事項有哪些？

從現(xiàn)有披露的內(nèi)容中可以看出，武漢病毒所相對于現(xiàn)有技術(shù)所做的貢獻(xiàn)是發(fā)現(xiàn)了已知藥物瑞德西韋在抑制2019新型冠狀病毒（世界衛(wèi)生組織已將該病毒正式命名為“SARS-CoV-2”，其引發(fā)的2019冠狀病毒病，即新型冠狀病毒肺炎則被世界衛(wèi)生組織正式命名為“COVID-19”）中的新醫(yī)藥用途。

我國專利法認(rèn)為對于包含用途特征的產(chǎn)品權(quán)利要求，應(yīng)當(dāng)考慮權(quán)利要求中的用途特征是否隱含了要求保護(hù)的產(chǎn)品具有某種特定結(jié)構(gòu)和／或組成。如果該用途由產(chǎn)品本身固有的特性決定，而且用途特征沒有隱含產(chǎn)品在結(jié)構(gòu)和／或組成上發(fā)生改變，則該用途特征限定的產(chǎn)品權(quán)利要求相對于對比文件的產(chǎn)品不具有新穎性。故而將武漢病毒所的技術(shù)內(nèi)容撰寫成：“用于抑制SARS-CoV-2或用于治療COVID-19的藥物，其主要活性成分包括瑞德西韋”，則由于適應(yīng)癥對瑞德西韋的結(jié)構(gòu)和組成不會產(chǎn)生限定作用，該權(quán)利要求不具有新穎性。而若撰寫成：“一種抑制人體內(nèi)SARS-CoV-2（或治療COVID-19）的方法，包括對患者給予有效量的瑞德西韋”，則其顯然是一種疾病的治療方法，又不符合專利法第25條的相關(guān)規(guī)定。

這就使得申請人陷入一種很尷尬的境地，如果申請人發(fā)現(xiàn)了一種已知藥物的新用途，那么他既不能通過產(chǎn)品權(quán)利要求，也不能通過治療方法權(quán)利要求對其創(chuàng)造性的發(fā)現(xiàn)進(jìn)行保護(hù)，這明顯與專利制度鼓勵創(chuàng)新功能發(fā)揮、對于創(chuàng)新性成果的保護(hù)的宗旨背道而馳。為解決這種矛盾，一種新的權(quán)利要求類型應(yīng)運而生，由于該形式的權(quán)利要求此前只在瑞士被接受，因此被稱為瑞士型權(quán)利要求。瑞士型權(quán)利要求典型寫法通常為“物質(zhì)Ｘ在制備用于治療Ｙ病的藥物中的應(yīng)用”，其也通常被稱為制藥用途權(quán)利要求或第二醫(yī)藥用途權(quán)利要求。具體在本案例中，技術(shù)方案可以撰寫為：瑞德西韋在制備用于抑制SARS-CoV-2的藥物中的應(yīng)用，或瑞德西韋在制備用于治療COVID-19的藥物中的應(yīng)用（以下對包含這些權(quán)利要求的申請簡稱涉案申請）。

武漢病毒所所披露的信息中也提到涉案申請將通過專利合作條約（PCT）途徑進(jìn)入全球主要國家，由于不同國家的專利法存在差異，某些在中國不被準(zhǔn)許授權(quán)的內(nèi)容在國外可以得到授權(quán)，例如：澳大利亞、俄羅斯、美國等國家診斷治療方法是可以授權(quán)的；在日本，只要診斷治療的對象不是人，診斷和治療方法權(quán)利要求也可以授權(quán)；歐洲專利局不再承認(rèn)瑞士型權(quán)利要求的合理性，但可以將涉案申請改性為“用于抑制SARS-CoV-2或用于治療COVID-19的瑞德西韋”，即以產(chǎn)品權(quán)利要求的方式進(jìn)行撰寫，該產(chǎn)品權(quán)利要求的撰寫方式也同樣適用于日本；并且歐洲專利局也可以對給藥方法（在中國給藥方法對瑞士型權(quán)利要求和產(chǎn)品權(quán)利要求不具有限定作用，也不能寫成方法）進(jìn)行保護(hù)。

因此，對于有涉外需求的醫(yī)藥用途申請，需要在說明書中給予適當(dāng)?shù)牟季?，撰寫出合適保護(hù)范圍的給藥方法、治療方法和產(chǎn)品權(quán)利要求，以保證涉外申請能夠在不修改超范圍的前提下更容易地修改權(quán)利要求以適應(yīng)各國法律并獲取最大的保護(hù)范圍。

涉案申請是否符合創(chuàng)造性要求？

現(xiàn)有的討論普遍聚焦于瑞德西韋是吉利德（Gilead）針對埃博拉病毒開發(fā)的藥物。筆者經(jīng)過檢索，發(fā)現(xiàn)吉利德的一件專利申請[1]（以下稱其為“對比文件”）公開了瑞德西韋在治療冠狀病毒感染所引起的感染性疾病中的應(yīng)用，可作為最接近的現(xiàn)有技術(shù)。對比文件公開文本的權(quán)利要求39請求保護(hù)一種治療人類冠狀病毒感染的方法，該方法包括給予治療有效治療量的式I所示的化合物（式I是一種通式化合物，其包含瑞德西韋的結(jié)構(gòu)式）；權(quán)利要求65引用權(quán)利要求39，其進(jìn)一步限定所述冠狀病毒感染由冠狀病毒科病毒所引起；權(quán)利要求66中提到所述冠狀病毒科病毒選自SARS、MERS……

由此可見，對比文件（US2017071964A1）公開了瑞德西韋對MERS和SARS具有抑制作用，目前我們已知曉引起COVID-19的SARS-CoV-2與MERS和SARS同屬冠狀病毒亞科（Coronavirus），因而筆者認(rèn)為，在本領(lǐng)域技術(shù)人員尋求一種能夠抑制SARS-CoV-2的藥物時，完全有動機(jī)根據(jù)對比文件所提供的技術(shù)啟示嘗試使用瑞德西韋。

化合物32

此外，對比文件實施例部分的表4進(jìn)一步驗證了化合物32（即瑞德西韋）對MERS和SARS兩種冠狀病毒的EC50（半最大效應(yīng)濃度，引起50%個體有效的藥物濃度，越小越好）分別為0.074 微摩每升（HAE細(xì)胞）和0.03微摩每升（Calu-3細(xì)胞），CC50（半數(shù)細(xì)胞毒性濃度，越小越好）均大于10微摩。而武漢病毒所發(fā)表在Cell Research的文章[2]中發(fā)現(xiàn)在Vero E6細(xì)胞上，瑞德西韋對SARS-CoV-2的EC50=0.77微摩每升，CC50>?100微摩。可見涉案申請中瑞德西韋對SARS-CoV-2的抑制效果與MERS和SARS相比在本領(lǐng)域技術(shù)人員的預(yù)期范圍內(nèi)，并未取得預(yù)料不到的技術(shù)效果。

因此，僅根據(jù)目前武漢病毒所公開的信息，如果直接申請瑞德西韋在制備用于抑制SARS-CoV-2的藥物中的應(yīng)用，或瑞德西韋在制備用于治療COVID-19的藥物中的應(yīng)用，可能會因為創(chuàng)造性問題而難以獲得授權(quán)。

如何提高瑞士型權(quán)利要求的創(chuàng)造性？

關(guān)于瑞士型權(quán)利要求創(chuàng)造性的評價，通常可以從以下幾個方向切入，與對比文件進(jìn)行比較與評估：①物質(zhì)Ｘ是否相同或相似；②新用途涉及的Y病（以下稱為適應(yīng)癥）是否相同或相似；③藥物的劑型是否相同或相似；以及④技術(shù)效果。

① 現(xiàn)有物質(zhì)X

對比文件中的化合物32與瑞德西韋為同一化合物，所以是相同的技術(shù)特征。如果發(fā)明人進(jìn)一步驗證了瑞德西韋的其他衍生物在抑制SARS-CoV-2時的技術(shù)效果，也可以以此方向切入修改權(quán)利要求進(jìn)行創(chuàng)造性的意見陳述。雖然對比文件1中公開了大量的瑞德西韋衍生物，但其實際予以驗證的種類卻很少。此時創(chuàng)造性的評價標(biāo)準(zhǔn)實際上類似于如何判斷選擇發(fā)明的創(chuàng)造性，在進(jìn)行選擇發(fā)明創(chuàng)造性的判斷時，選擇所帶來的預(yù)料不到的技術(shù)效果是考量的主要因素。相比瑞德西韋，如果申請人驗證其衍生物在抑制SARS-CoV-2取得了預(yù)料不到的技術(shù)效果，則判定涉案申請具有創(chuàng)造性的可能性較大。

② 適應(yīng)癥

SARS-CoV-2與MERS和SARS同屬冠狀病毒亞科。對比文件權(quán)利要求69引用權(quán)利要求39，其進(jìn)一步限定其中冠狀病毒科病毒的聚合酶被抑制（即公開了化合物的作用機(jī)制），筆者將SARS-CoV-2與SARS基因組經(jīng)過比對，二者同源性約為82%，這在生物領(lǐng)域并不算很高，如果涉案申請的說明書或現(xiàn)有技術(shù)公開了兩種病毒的聚合酶序列具有很高的差異，則本領(lǐng)域技術(shù)人員就難以合理預(yù)期瑞德西韋能夠?qū)ARS-CoV-2同樣產(chǎn)生抑制作用，此時本領(lǐng)域技術(shù)人員難以想到對瑞德西韋進(jìn)行驗證，如果涉案申請的申請文本中同時記載了其他能夠抑制SARS或MERS的藥物，并且其技術(shù)效果均不如瑞德西韋，則說明并非所有對SARS或MERS的抑制類藥物對SARS-CoV-2都具有更好的作用，創(chuàng)造性的可爭辯空間會更大。

在答復(fù)此類案件時，更為常見的思路是進(jìn)一步細(xì)化適應(yīng)癥。對于“瑞德西韋在制備用于治療COVID-19的藥物中的應(yīng)用”權(quán)利要求，如果說明書中記載了在給藥對象的種屬、年齡、性別等方面進(jìn)行特別規(guī)定時能取得更好的藥效，并且現(xiàn)有技術(shù)并未對此做出記載，則將這些特征限定入權(quán)利要求會使得涉案申請授權(quán)變的更為容易，當(dāng)然所得到的保護(hù)范圍也會相應(yīng)大為縮小。

③ 藥物

如果發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了特定的藥物劑型能取得更好的治療效果，也可以對權(quán)利要求進(jìn)行補充限定，從而增加創(chuàng)造性。藥物的劑型通常隱含了給藥方法特征，我們假設(shè)，涉案申請的“瑞德西韋在制備用于治療COVID-19的藥物中的應(yīng)用”權(quán)利要求還具有從屬權(quán)利要求“所述藥物的劑型為鼻腔噴霧劑”，繼續(xù)假設(shè)現(xiàn)有技術(shù)中瑞德西韋通常通過靜脈注射給藥或口服給藥，且申請人發(fā)現(xiàn)鼻腔給藥相對于其他給藥方法，對于COVID-19的治療效果最佳，則顯然也具備創(chuàng)造性。

④ 技術(shù)效果

關(guān)于技術(shù)效果分析，如果從對比文件所未公開的角度切入效果最佳。假設(shè)對比文件未公開冠狀病毒對瑞德西韋的耐藥性如何，而涉案申請發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2對瑞德西韋很難產(chǎn)生耐藥性，即便多次給藥，藥效也未發(fā)生顯著降低，也可以認(rèn)為取得了預(yù)料不到的技術(shù)效果，進(jìn)而符合創(chuàng)造性的相關(guān)規(guī)定。

筆者從以上四個方面提供了一些思路供讀者參考，特別是在處理包含此類型權(quán)利要求的案件時可以考慮從哪些方面建議發(fā)明人補充實驗數(shù)據(jù)或進(jìn)行答復(fù)會更有利于授權(quán)。概言之，只要能夠?qū)θ鹗啃蜋?quán)利要求產(chǎn)生限定作用的技術(shù)特征，都可以作為創(chuàng)造性評價的切入點。

對于涉案申請中的

“瑞德西韋在制備用于治療COVID-19的藥物中的應(yīng)用”權(quán)利要求，

其是否能夠得到說明書的支持？

我國專利法第二十六條第四款規(guī)定：

權(quán)利要求書應(yīng)當(dāng)以說明書為依據(jù)，清楚、簡要地限定要求專利保護(hù)的范圍。

專利法第二十六條第四款中有關(guān)權(quán)利要求應(yīng)當(dāng)?shù)玫秸f明書支持的規(guī)定的立法本意在于平衡專利權(quán)人與公眾利益，專利權(quán)人所得到的權(quán)益應(yīng)當(dāng)與其實際所做的貢獻(xiàn)相匹配。

從武漢病毒所公開的信息中可以看出，其目前僅驗證了瑞德西韋對SARS-CoV-2抑制作用的體外實驗（in vitro），并未驗證動物模型的體內(nèi)實驗及人體用藥實驗。

《專利審查指南》第二部分第二章：

第3.2.1節(jié)明確規(guī)定，權(quán)利要求書應(yīng)當(dāng)以說明書為依據(jù)，是指權(quán)利要求書應(yīng)當(dāng)?shù)玫秸f明書的支持。

權(quán)利要求書中的每一項權(quán)利要求所要求保護(hù)的技術(shù)方案應(yīng)當(dāng)是本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠從說明書中公開的內(nèi)容得到或者概括得出的技術(shù)方案，并且不得超出說明書公開的范圍。如果權(quán)利要求的概括包含申請人推測的內(nèi)容，而其效果又難于預(yù)先確定和評價，應(yīng)當(dāng)認(rèn)為這種概括超出了說明書公開的范圍。既然該權(quán)利要求請求保護(hù)的是對于疾病的治療，則不僅應(yīng)對疾病的體外細(xì)胞、動物模型實驗有效，還應(yīng)當(dāng)達(dá)到能夠有效治療人體患者的程度。從這一點看，其似乎得不到說明書的支持。

生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域由于生命活動的復(fù)雜性，其技術(shù)效果的可預(yù)測性較低，所以說明書實施例和實驗數(shù)據(jù)處于突出的重要地位。因此，如何從本領(lǐng)域技術(shù)人員的視角出發(fā)結(jié)合案情進(jìn)行分析，以及如何充分說理通常是對該條款審查的難點問題。筆者認(rèn)為，一個權(quán)利要求書到底是否以說明書為依據(jù)，其判定主體應(yīng)當(dāng)為本領(lǐng)域技術(shù)人員，并需要具體情況具體分析，不能簡單地以實施例的多寡和詳細(xì)程度來判斷。

例：

在“胃腸基質(zhì)腫瘤的治療”發(fā)明專利權(quán)無效宣告請求案 [3] 中，合議組認(rèn)為對于以“某物質(zhì)在制備用于治療某疾病的藥物中的應(yīng)用”形式撰寫的醫(yī)藥用途權(quán)利要求，“治療某疾病”應(yīng)理解為對患有某疾病的患者進(jìn)行治療，其中“患者”既包括病人，也包括動物患者。盡管如此，在說明書中提供臨床試驗數(shù)據(jù)并不是為此類醫(yī)藥用途權(quán)利要求提供支持的唯一方式，在說明書中提供體外細(xì)胞實驗或動物模型實驗也是可選方式，但采用這些方式時應(yīng)達(dá)到使本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)說明書提供的內(nèi)容能夠預(yù)期該物質(zhì)具有所述用途和/或效果的程度。換言之，若權(quán)利要求請求保護(hù)藥物對人體患者進(jìn)行治療，其支持程度并不意味著在臨床試驗時能夠達(dá)到絕對的成功，而只需使得本領(lǐng)域技術(shù)人員對以該藥物治療人體患者的成功性有合理的預(yù)期即可。

筆者認(rèn)為，對于涉案申請，即使說明書中僅給出體外細(xì)胞試驗而沒有動物模型試驗或人體臨床試驗，該權(quán)利要求應(yīng)該也是能夠得到說明書支持的。瑞士型權(quán)利要求往往保護(hù)的是“二次用藥”，具體在本案中，瑞德西韋在我國和國外都早已經(jīng)過臨床驗證，其副作用、藥物動力學(xué)參數(shù)等均為人們所知，且對于抗病毒藥物，極少出現(xiàn)體外實驗與臨床試驗中的抑制效果顯著不一致的情況。另外，在申請日（1月21日）之前，現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)披露了導(dǎo)致COVID-19的病原體即為SARS-CoV-2，因而本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)體外細(xì)胞實驗可以預(yù)期其在COVID-19的治療中應(yīng)該能夠產(chǎn)生療效。實際上，根據(jù)筆者的實務(wù)操作經(jīng)驗，即便對于首次用藥的新藥物，如果體外實驗數(shù)據(jù)并沒有產(chǎn)生很大的不可預(yù)見性（例如在不同細(xì)胞、不同給藥方式和不同處理條件中實驗數(shù)據(jù)藥效沒有產(chǎn)生異常波動，或者藥物作用的機(jī)理研究中沒有預(yù)示體外和體內(nèi)療效會出現(xiàn)相?，F(xiàn)象的證據(jù)），審查員一般也不會就支持問題做過多糾結(jié)。

綜上

筆者已就醫(yī)藥用途專利的由來、創(chuàng)造性和支持問題作出討論，接下來的文章中將討論醫(yī)藥用途專利的保護(hù)與布局策略。

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